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leyu乐鱼体育登录专业版:《我国恶性肿瘤学科展开陈述(2021)》——纳米肿瘤学研讨开展篇

更新时间:2022-11-05 07:22:55   来源:leyu乐鱼体育登录在线 作者:leyu乐鱼体育登录入口   

  自本世纪初以来,纳米科学和肿瘤学阅历了飞速展开。因为纳米颗粒共同的标准效应优势和临床上不断进步的肿瘤分子印象和精准药物投递要求,两个学科间的交融日渐严密,并产出了一批依据纳米技能的确诊试剂和医治药物。

  癌症是严峻危害我国公民生命健康的严峻疾病。世界卫生安排世界癌症研讨机构(IARC)最新数据显现:我国癌症发病率和逝世率在近十几年来继续上升,2020年新发癌症456.8万例,逝世300.2万例,均位居全球榜首,癌症防治局势依然非常严峻。我国抗癌协会提出“肿瘤防治,赢在整合”,推进肿瘤研讨相关学者经过学科穿插和优势资源整合,共同进步我国肿瘤防治水平,服务“健康我国 2030”战略目标。

  自本世纪初以来,纳米科学和肿瘤学阅历了飞速展开。因为纳米颗粒共同的标准效应优势和临床上不断进步的肿瘤分子印象和精准药物投递要求,两个学科间的交融日渐严密,并产出了一批依据纳米技能的确诊试剂和医治药物。在纳米肿瘤医治技能很多“实验台到病床”的不懈测验中,对纳米医治制剂临床优势的生物学根底和优势运用场景的知道也在不断深化,并不断促进纳米医治新技能和制剂的展开。本陈述将扼要介绍我国近年来在依据纳米技能的肿瘤确诊技能、纳米载体的瘤内转运以及纳米载体在肿瘤基因医治、免疫医治和临床转化方面的最新开展。

  肿瘤印象学确诊用传统分子探针特异性差、灵敏度低、形式单一,无法完成对肿瘤分子、生理、代谢/基因水平的功用性成像。跟着纳米技能在肿瘤学范畴的快速展开,肿瘤印象学确诊正在从肿瘤的形态学确诊向更为精准的肿瘤功用性确诊展开。近年来,新式纳米分子探针研讨首要包含三个方向:

  1)经过肿瘤靶向战略完成对肿瘤安排及细胞的分子水平成像。近年来,依据靶分子的靶向战略,包含小分子[1]、核酸[2]、肽[3]和抗体[4]等,完成了对肿瘤由一般性安排增强向安排/疾病特异性增强展开,依据肿瘤微环境的逐级靶向战略成为研讨热门[5-7],深化提醒肿瘤微环境演化。

  2)展开多模态成像分子探针。单一成像形式无法满意临床需求,依据功用交融纳米探针的多模态成像技能,如荧光/光声[8]、磁共振/PET[9]、超声/磁共振/光声[10]多模态成像纳米探针等可进一步对病变部位进行高选择性与高灵敏度成像。

  3)进步分子探针的成像灵敏度。超小氧化铁依据不同粒径巨细其弛豫功用转化的特性被逐步开掘,经过操控描摹[11]、调理尺度[12]、元素掺杂[13]等办法调控成像灵敏度。现在,东南大学顾宁院士[14]、中科院化学所高超远研讨员[15]、中科院资料所吴爱国研讨员[16]等课题组长时间致力于开发超小磁性氧化铁纳米探针,相较于临床用分子探针,其灵敏度大幅进步,有望转化为临床用T1-MRI造影剂。

  超声成像是现在临床上运用频率最高的一种成像形式,具有无辐射、实时、无创、运用方便、成像分辨率高级长处,在肿瘤、心血管疾病等许多疾病的确诊医治中具有重要的运用。

  超声造影剂一般是由脂质包裹气体构成的微泡,可以显着进步超声的散射,进步超声成像的分辨率和对比度。现在我国临床用超声造影剂严峻依赖于进口,开发具有自主知识产权的超声造影剂具有重要意义。北京大学的研讨团队经过多年潜心研讨研制成功新式超声造影剂“飞锐达”,与进口造影剂比较,该造影剂在成像质量、安全性等方面具有显着的优势,有望打破进口超声造影剂的技能独占,行将展开三期临床实验。

  超声造影剂除了用于肿瘤的成像,还在肿瘤的医治方面有重要的运用。超声造影剂在较高强度的超声照射下能被击破,所发生的空化作用能显着进步安排的通透性,然后可以进步基因或小分子药物在肿瘤部位的富集,完成更好的医治作用。这种超声靶向微泡爆炸(UTMD)技能具有无创、靶向性好、时空可控性高级长处,为恶性肿瘤的医治供给了一种新式给药方法,具有重要的运用远景[17]。

  微泡的低载药量是约束UTMD展开的一个重要因素,经过组成具有双亲性结构的药物共轭体来制备微泡,可得到具有超高载药量的微泡(载药量超越50%),完成对肿瘤更好的化作用果[18]。此外,UTMD还可以进步基因药物的投递作用,经过UTMD可以完成免疫相关细胞因子在肿瘤部位特异性的高表达,完成对肿瘤更好的免疫医治作用[19]。

  现在临床用纳米药物仅下降药物毒副作用,但未能显着进步原药作用,导致许多纳米药物在临床实验中终究失利。传统纳米药物经过肿瘤毛细管壁的孔隙从血液分散至肿瘤,即EPR效应,但临床患者肿瘤EPR效应弱、异质性高,且肿瘤安排细密、浸透压高,导致纳米药物在实体瘤内富集难、分散阻力大。因而,纳米药物的血管外渗和瘤内分散难是约束其作用的瓶颈,也是很多新开发的纳米药物临床实验失利的重要原因。

  浙江大学申有青教授团队与合作者提出了肿瘤自动浸透型纳米药物的概念,即经过纳米载体诱导肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞的高效转胞吞作用,将药物从血管外渗至瘤内并浸透至肿瘤深处,完成药物的肿瘤彻底滋润,突破了EPR效应的局限性,战胜了实体瘤的浸透难题。

  近两年,该团队使用肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞高表达γ-谷氨酰转移酶(GGT)的特色,规划组成了多个GGT呼应自动浸透型纳米药物,经过GGT催化水解带上正电荷,触发阳离子吸附介导的快速内吞和转胞吞作用,将药物投递至肿瘤深处[20-23]。

  2021年,该团队又报导了一类细胞膜吸附两性离子聚合物-药物偶联物胶束(OPDEA-PSN38)的自动浸透型纳米药物,可以可逆粘附于肿瘤血管上皮细胞,触发快速转胞运、高效血管外渗和瘤内浸透[24]。这种自动浸透型纳米药物在多种动物模型上取得了具有革新性进步的作用,可以在小鼠模型上彻底铲除多种肿瘤,具有杰出的临床运用远景。自动浸透战略也有望运用于展开其他药物(蛋白质药物、抗体、核酸等)、疾病类型(脑部疾病等)和给药机制(口服、透皮等)的高效投递体系。

  跟着多样化的肿瘤疫苗临床实验继续进行, Michael Platten和Patrick A. Ott等研讨团队别离发现针对不同肿瘤细胞的特异性表位疫苗可达到临床肿瘤按捺的作用[25, 26]。虽然肿瘤疫苗现已取得了突破性开展,可是临床运用仍面对靶向投递功率低和免疫原性低一级关键性应战[27, 28]。纳米资料的运用是疫苗靶向投递的候选者,而且有助于从头编程和招募免疫细胞,为树立肿瘤免疫医治的新渠道铺平道路[29]。

  近年来,纳米疫苗载体蓬勃展开,回忆依据天然型和组成型纳米资料,具有多种功用的纳米资料开发探究取得了一些开展,依据有机聚合物的纳米资料,梁兴杰研讨员与李景虹教授团队合作开发出一种依据质子驱动的可变形纳米投递体系[30],刘庄、彭睿教和程义云教授构建了一种依据氟烷接枝的聚乙烯亚胺的个性化肿瘤疫苗[31],马光芒和魏炜研讨员开发的自愈聚乳酸微胶囊的新式医治性肿瘤疫苗[32],都可有用激活免疫体系,按捺肿瘤开展。依据DNA生物资料,丁保全研讨员使用DNA纳米机器构建抗肿瘤疫苗,搭载肿瘤抗原和多种佐剂,诱发抗原特异性免疫反响[33]。依据细胞膜或许囊泡等仿生纳米资料,聂广军研讨员构筑个性化的杂合膜纳米肿瘤疫苗[34],聂广军和赵潇研讨员构建“即插即用”型细菌外膜囊泡渠道[35-37],展示出激烈的抗肿瘤免疫反响,推进肿瘤疫苗的临床开展。

  肿瘤细胞低免疫原性和按捺性免疫微环境是约束免疫医治作用的重要原因。纳米药物可经过改进肿瘤免疫应对,进步免疫医治作用[38]。针对肿瘤细胞免疫原性低的问题,一般选用免疫原性逝世(ICD)诱导剂来促进肿瘤细胞逝世和树突状细胞(DC)的抗原递呈,但肿瘤细胞会下调首要安排相容性复合物I(MHC-I)介导的抗原递呈来躲避免疫监视。

  针对这一问题,张鹏程和李亚平研讨团队提出了构建表观遗传纳米调理剂在肿瘤部分上调I型搅扰素(IFN),影响MHC-I表达战胜肿瘤免疫逃逸,在多种肿瘤小鼠模型上有用按捺了肿瘤成长[39]。顾瑧团队则经过牛血清白蛋白ZnS@BSA纳米簇,在酸性肿瘤微环境中开释锌离子,来增强环状单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷组成酶/搅扰素基因影响因子(cGAS/STING)信号,促进肿瘤部位CD8+ T细胞的滋润和DC抗原呈递,增强肝癌的免疫医治作用[40]。

  针对肿瘤免疫按捺微环境,临床上常用的战略是使用程序性逝世受体1(PD1)相关通路阻断抗体。申有青团队使用脂质体联合投递组蛋白去甲基化酶按捺剂5-羧基-8-羟基喹啉(IOX1)和化疗药物阿霉素(DOX),IOX1经过按捺组蛋白去甲基化酶JMJD1A下调β-catenin,然后削减其下流的P糖蛋白和PD-L1表达,与DOX协同按捺多种肿瘤模型的成长[41]。为了针对其他免疫检查点分子导致的免疫医治耐受,张鹏程和李亚平团队使用高密度脂蛋白(HDL)和清道夫受体(SR-B1)间的亲和性,构建了组成高密度脂蛋白纳米粒(sHDL),经过投递吉西他滨高效杀伤代替活化肿瘤相关巨噬细胞(M2),缓解肿瘤免疫按捺微环境,进步了肿瘤免疫医治作用[42]。

  肿瘤医治一直是全球科学家研讨的要点。跟着精准医学的展开,基因医治作为肿瘤新疗法逐步进入人们的视界。肿瘤基因医治指将外源正常基因导入靶细胞,经过纠正或补偿基因缺点或基因表达反常,从而按捺肿瘤开展。质粒DNA(Plasmid DNA, pDNA)、RNA搅扰(RNA interference, RNAi)、信使RNA (messenger RNA, mRNA)、反义寡核苷酸和CRISPR/Cas9技能等作为基因医治中强有力的手法在肿瘤医治中具有宽广的运用远景,但是核酸的低效生物分布和降解敏感性严峻约束了上述疗法的展开。

  纳米资料因共同的尺度效应、低免疫原性、易于组成等优势被作为基因投递载体广泛用于肿瘤医治。Huang课题组报导了一种新式pH呼应性的三嵌段聚合物PDDT和造影剂DTPA-BSA (Gd)与肿瘤靶向肽(cRGD)润饰的可离子化脂质体均可完成siRNA高效负载、体内外有用开释及肿瘤医治[43, 44]。Lin开发了一个投递PTEN mRNA的聚合物纳米颗粒渠道NPs,该体系可有用修正肿瘤缺失或骤变的PTEN蛋白功用并成功反转肿瘤免疫按捺微环境,在多种肿瘤模型(黑色素瘤移植瘤、前列腺瘤原位肿瘤及转基因小鼠模型)中均表现出优异的医治作用和较好的安全性[45]。Wan等人针对APC和KRAS骤变的人结直肠癌(CRC),规划了一种透明质酸 (HA) 润饰的苯基硼酸树枝状聚合物 (HAPD),该纳米载体可高效投递CRISPR-Cas9完成两层基因修改及肿瘤医治[46]。

  除此之外,纳米载体一起负载化疗药或光热/磁热小分子的运用皆为肿瘤基因医治增添了浓墨重彩的一笔[47, 48]。

  近年来,跟着高通量测序和多组学研讨技能的展开,人体内定植的菌群对癌症开展和肿瘤医治作用的影响及其相关机制得到了更深化的研讨,调理菌群以改进癌症医治作用作为一种具有远景的战略得到了广泛重视[49, 50]。而经过功用性药物投递体系调控菌群组成相对于传统的菌群调理方法愈加精确、高效,而且可以完成多重功用的整合,具有显着的优势,其用于改进癌症医治的杰出潜能在多项研讨中得到了证明,现在已有总述文章对相关范畴的最新作用进行了总结[51]。

  依据药物投递体系的菌群调控改进癌症医治作用常见的战略包含铲除致癌病原体、进步有益菌含量、联合调控等。张先正团队和孙志军团队证明了口腔鳞癌中的消化链球菌的免疫促进和肿瘤按捺作用,并规划了含银纳米粒子的黏膜粘附性水凝胶对口腔菌群进行调控,使消化链球菌在口腔环境中取得竞赛优势,以进步PD-1抗体免疫医治的作用,为口腔鳞癌免疫医治低应对问题提出了部分解决方案[52]。张坤团队规划并使用Nb2C/Au纳米复合物和相应的光疗对瘤内微生物群进行“化学”和“物理”的调控,改动瘤内菌群的丰度和多样性,并损坏菌群和肿瘤微环境的代谢途径,一起引进TNFα抗体,与菌群调控相结合协同缓解细菌诱导的炎症,对多种肿瘤模型展示了杰出作用[53]。

  纳米药物在癌症医治中得到了广泛运用,如进步药物稳定性、经过被迫或自动靶向机制促进药物在肿瘤部位特异性堆集、下降药物不良反响等[54]。在抗癌纳米药物研制开展方面,2020年至2022年3月,在我国药物临床实验挂号与信息公示渠道中公示的与癌症医治相关的纳米粒子临床实验有78项,大多数纳米药物处于临床研制初期。其间,33%的临床实验处于I期,8%处于Ib/II期,18%处于II期,13%处于III期。此外,生物等效性实验占有临床实验的20%。在载体品种方面,脂质体是处于临床阶段的纳米药物的首要类型(51%)。

  2020年至2022年3月我国有7款纳米药物获批上市,其间四款是脂质体注射液,别离是石药集团中诺药业的米托蒽醌脂质体,石药集团欧意药业的多柔比星脂质体(2种标准)和南京绿叶制药的紫杉醇脂质体;两款是紫杉醇白蛋白纳米粒(湖南科伦制药和浙江海正药业);一款是上海谊众药业的紫杉醇聚合物胶束。

  值得一提的是,在纳米立异药物研制方面,2022年石药集团上市了全球首个米托蒽醌脂质体,用于医治复发或难治的外周T细胞淋巴瘤。这是由我国企业自主研制的抗肿瘤纳米药物,具有彻底知识产权,打破了我国在纳米药物研制范畴多年没有立异药物上市的窘境,敞开了国内立异纳米药物研制的新局面。


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