leyu乐鱼体育登录专业版:JCR｜国内团队开发纳米药物投递载体进步骨肉瘤化疗靶向性和作用

  骨肉瘤是儿童最常见的原发恶性骨肿瘤，约有40~50%患者术后可复发或产生远处搬运，导致5年生计率低于30%。阿霉素是现在骨肉瘤一线化疗药物之一，可是因为代谢速率快、低骨肉瘤亲和性及高心脏毒性、骨髓按捺等毒副作用，约束了其临床运用。怎么进步阿霉素的瘤内富集，改进患者预后仍是现在儿童骨肉瘤临床医治急需解决的难题。

  近些年，研讨者开发了多种纳米药物投递体系进步化疗药物在骨肉瘤中的临床作用，包含双磷酸盐、透明质酸、叶酸、多肽等，但是此类组成药物往往无法特异亲和骨肉瘤细胞。本研讨发现骨肉瘤安排标本中肿瘤细胞膜外表高表达IL-11Rα受体，因而研讨者经过酰胺加成反响将其配体IL-11衔接至纳米多聚物，自拼装组成了氧化复原灵敏的阿霉素投递载体IL11-PDox，该多聚物颗粒尺度小（33nm），稳定性强，药物开释可控。在非氧化复原环境下，药物从多聚物中开释量小于10%，而在谷胱甘肽影响下，12小时可开释约86%药物总量。

  此外，研讨者发现IL11-PDox可增强骨肉瘤细胞内吞阿霉素。流式细胞术发现比较较于游离阿霉素，IL11-PDox组骨肉瘤细胞中阿霉素的内吞量显着增高3.7倍。CLSM 成像更直观地观察到IL11-PDox组阿霉素在4小时内快速进入细胞，并由胞浆转运入细胞核。

  体外细胞试验发现IL11-PDox具有更强的细胞毒性及按捺搬迁才能。MTT试验发现IL11-PDox在骨肉瘤细胞中的 IC50仅为0.05ug/ml，而游离阿霉素的IC50是IL11-PDox的9.6倍；流式细胞试验发现IL11-PDox诱导84.6%骨肉瘤细胞凋亡，而游离阿霉素仅为47.2%；此外IL11-PDox可更为显着的按捺肿瘤细胞的克隆构成才能及细胞搬迁才能。

  随后，为进一步探求IL11-PDox的体内有用性，研讨者树立了3种小鼠骨肉瘤模型，包含骨肉瘤胫骨原位模型，骨肉瘤术后复发伴肺搬运模型及人源肿瘤异种移植（PDX）模型，根据3种模型研讨者要点验证了IL11-PDox的体内靶向性及抗肿瘤作用。

  研讨者发现IL11-PDox可靶向集合于小鼠胫骨原位骨肉瘤，并显着按捺其成长。IL11-PDox尾静脉注射4小时后观察到阿霉素快速集合至胫骨肿瘤部位，而体内其它各脏器散布很少；IL11-PDox有用按捺了肿瘤成长，3/5的小鼠肿瘤在用药30地利彻底消失；一起，IL11-PDox下降了阿霉素的脏器毒副作用，中位生计时刻显着延伸至74天。总体上较游离阿霉素均显示出更强的优越性。

  IL11-PDox对裸鼠胫骨原位骨肉瘤的作用。(A) 作业流程：提早2天栽培肿瘤细胞，分别在第0、3、6、12、18和24天用游离阿霉素Dox、聚合物包裹的阿霉素PDox和IL11- PDox医治小鼠(B）肿瘤成长曲线天小鼠后腿的图片 (D）小鼠体重改变和（E）Kaplan-Meier生计曲线。

  随后研讨者运用骨肉瘤术后复发小鼠模型，发现术后运用IL11-PDox显着按捺骨肉瘤复发及肺搬运。比较于游离阿霉素仅约束术后前期的肿瘤成长，晚期肿瘤成长不受操控并多处肺搬运，IL11-PDox可彻底按捺小鼠骨肉瘤原位复发，肺部安排及淋巴结内安排学也未观察到肿瘤细胞；分子机制研讨发现IL11-PDox可经过下降Bcl-2的表达促进凋亡，下降AKT的表达按捺增生，下降STAT3的磷酸化按捺肿瘤细胞搬运才能。

  IL11-PDox对裸鼠术后复发骨肉瘤的作用。(A) 作业流程：经过手术切除肿瘤，树立复发的骨肉瘤模型，并在第14、17、20、25、31和37天用IL11-PDox、PDox、游离Dox医治（B）肿瘤成长曲线天的肿瘤体积 (D) 肿瘤按捺率和别离的肿瘤相片(E）小鼠的体重改变 (F) 第38天肿瘤中Bcl-2, IL-11Rα, AKT, STAT3和p- STAT3的表达。

  最终，研讨者发现IL11-PDox在小鼠PDX骨肉瘤模型中相同具有较强的抗肿瘤效应。IL11-PDox对骨肉瘤PDX的肿瘤按捺率(TIR)可到达80%，而游离阿霉素仅为40%；H&E染色发现IL11-PDox医治后瘤内肿瘤细胞显着削减，凋亡细胞显着增多。

  总归，与游离的阿霉素比较，该研讨树立的IL11-PDox纳米载药体系具有共同的优势，包含小尺度、高特异性、低毒副作用、杰出的稳定性、氧化复原反响性和易于制作等。该载体大大进步了阿霉素的骨肉瘤靶向性和抗肿瘤作用，在骨肉瘤原位模型、手术切除后的肿瘤复发和肺搬运模型以及PDX模型中均显示出杰出的按捺作用，有望为儿童骨肉瘤的临床医治供给一种十分有运用远景的医治战略。